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Nachdem sie Oregon vor einer nuklearen Krise gerettet und die Menschen über die Not der versklavten Mäuse aufgeklärt haben, machen sich Amber, die tapfere Mäusezauberin, und ihr Partner Ben, die einst menschliche Maus, auf den Weg nach Disneyland, um ihren wohlverdienten Urlaub zu genießen. Aber es lauern noch größere Probleme.
Maus-Mentorin Lady Blackpool prophezeit, dass der Ewige Schatten, eine uralte böse Macht, bald auf die Erde zurückkehren wird. Dann erhalten die Mäuse die Nachricht, dass Belle Z. Bug, eine riesige mutierte Fliege, die mit dem ewigen Schatten in Verbindung gebracht wird, in einer Mülldeponie in Los Angeles geschlüpft ist.
Im Handumdrehen versklavt Belle Z. Bug mit ihrer verführerischen Multilevel-Marketing-Kampagne ein riesiges Heer ahnungsloser Fliegen und stürzt die Menschheit ins Chaos.
Als das Flugzeug der Mäuse angegriffen wird, schließen sie sich mit dem unbeugsamen Harold Schortzenbeggar (dem außergewöhnlichen Gouverneur von Kalifornien) zusammen, um ihren gemeinsamen Feind zu bekämpfen. Doch ihr jüngster Kampf mit dem bösen Weltenlord Sebaceous Ooze hat die Lebenskräfte der Helden geschwächt.
Werden die Siege, die sie in „Von Mäusen und Magie“ und „Der Zauberer von Ooze“ errungen haben, umsonst sein, wenn sie sich dem finsteren Herrn der Fliegen stellen?