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Der Name Nacogdoches leitet sich von dem Stamm der Caddo ab, der einst im zentralen Osten von Texas entlang der Bäche Banita und LaNana lebte. Der Franziskanerpater Antonio Jesus de Margil gründete dort 1716 eine Mission für das Volk der Caddo.
Im Jahr 1779 gründete Antonio Gil Y'Barvo die Puebla von Nacogdoches und baute das Stone House oder Stone Fort, das dauerhafteste Symbol des europäischen Einflusses in der Stadt. Nacogdoches diente als Hauptquartier für einen der drei texanischen Verwaltungsbezirke unter mexikanischer Autorität und spielte eine wichtige Rolle in der texanischen Revolution, bevor es sich zu einer überwiegend ländlichen und landwirtschaftlichen Gesellschaft stabilisierte. Zwei bemerkenswerte Entwicklungen des 20.
Jahrhunderts - die Wahl von Nacogdoches als Sitz der Stephen F. Austin State University und die Gründung von Texas Farm Products, dem ersten bedeutenden Industriezweig der Stadt - verwandelten die Gemeinde in ein regionales Bildungs-, Medizin- und Handelszentrum.