Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis
Die raschen Fortschritte in der Molekularforschung, die Manipulation des Mausgenoms, die Entwicklung einer Reihe von Tiermodellen und deren Verwendung in Studien zur nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) haben wichtige Einblicke in die Pathogenese dieser relativ häufigen Erkrankung ermöglicht. Einer der wichtigsten Fortschritte war die Erkenntnis, dass es einen Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Entzündung und NAFLD gibt. Immer mehr Literatur zeigt, dass die Insulinresistenz und ihre leberbezogene Folge, die NAFLD, das Ergebnis einer allgemeinen Entzündung sein könnten. Genetische und verhaltensbedingte Faktoren tragen zu einer Vergrößerung des viszeralen Fettgewebes bei, wo erhöhter oxidativer Stress und Lipidperoxidation zu einer dysregulierten Produktion von Adipozytokinen, Fettsäuren und bioaktiven Lipiden beitragen können. Diese Kette von Ereignissen kann zu einer lokalen und peripheren Insulinresistenz beitragen, einem zentralen pathophysiologischen Prozess, der sowohl Ursache als auch Folge einer erhöhten peripheren Lipolyse und einer erhöhten Konzentration freier Fettsäuren im Blutkreislauf sein kann. Abnorm erhöhte freie Fettsäuren, die von anderen Organen als dem Fettgewebe aufgenommen werden, z. B. der Leber und der Skelettmuskulatur, tragen zur Steatose dieser Organe bei (ektopische Lipogenese).
Ein erhöhter muskulärer und hepatozellulärer Lipidgehalt liefert Substrate für oxidativen Stress und Lipidperoxidation und fördert die Insulinresistenz sowohl in der Leber als auch im Muskel, indem er die nachgeschalteten Insulinsignalkaskaden stört. Die Insulinresistenz steigert die periphere Lipolyse im Fettgewebe weiter, erhöht die zirkulierenden freien Fettsäuren, hemmt die hepatische Fettsäure-A-Oxidation und erhöht die De-novo-Synthese von Fettsäuren und Triglyceriden in der Leber. Übermäßig produzierte Triglyceride in der Leber werden entweder in Form von Fetttröpfchen gespeichert oder als Lipoproteine sehr geringer Dichte ins Plasma ausgeschieden. Wenn dieser komplexe Mechanismus der hepatischen Fettsynthese- und Sekretionskapazität überfordert ist, sammeln sich übermäßige Triglyceride in den Hepatozyten an und manifestieren sich als NAFLD. Eine Fettleber ist empfindlich gegenüber hepatozellulären Schäden, und anhaltende Schäden können sich als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), NASH-assoziierte Zirrhose und NASH-assoziiertes hepatozelluläres Karzinom manifestieren. Eine spezifische Verarmung der natürlichen Killer-T-Zellen in der Leber und die daraus resultierende proinflammatorische Polarisierung der Zytokinproduktion in der Leber könnte ein Grund für die erhöhte Empfindlichkeit der Leber gegenüber verschiedenen Reizen sein. Nur eine Minderheit der Patienten mit NAFLD weist die nekroinflammatorischen Veränderungen der NASH auf.
Die Entwicklung von NASH bei Patienten mit NAFLD kann die Folge sekundärer Anomalien sein, wie z. B. geschädigte und dysfunktionale Mitochondrien, die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies mit einer Herunterregulierung oder dem Verbrauch von Antioxidantien, die oxidativen Stress und Lipidperoxidation verursachen, eine erhöhte Aktivität von Cytochrom P450 2E1, eine gestörte Produktion von Adipozytokinen und die Auswirkungen von zytotoxischen Produkten aus dem Darm. Das dynamische Zusammenspiel dieser Prozesse bei der Pathogenese der NAFLD ist nach wie vor nicht vollständig geklärt und ein aktives Forschungsgebiet.
| ISBN: | 9781606924655 |
| Autor: | |
| Verlag: | |
| Sprache: | Englisch |
| Einband: | Taschenbuch |
| Erscheinungsjahr: | 2009 |
| Seitenzahl: | 112 |
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