Zoledronic Acid Inhibits Cancer Growth
Das Aminobisphosphonat Zoledronsäure (ZOL) hat aufgrund seiner bemerkenswerten antitumoralen Aktivität große Aufmerksamkeit erregt, obwohl sein detaillierter Wirkmechanismus unklar bleibt. Hier zeigen wir die Existenz eines nuklearen GSK3-NFATc2-Stabilisierungsweges, der das Krebswachstum in vitro und in vivo fördert und als bonafides Ziel von ZOL dient.
Konkret stabilisiert die Serin/Threonin-Kinase GSK3 das nukleäre NFATc2 durch Phosphorylierung der serinreichen SP2-Domäne und schützt so den Transkriptionsfaktor vor der durch die E3-Ubiquitin-Ligase HDM2 vermittelten Proteolyse. ZOL unterbricht diesen NFATc2-Stabilisierungsweg durch zwei Mechanismen, nämlich die Hemmung von GSK3 und die Induktion der HDM2-Aktivität. Nach der Akkumulation im Zellkern markiert HDM2 das unphosphorylierte NFATc2 für die Ubiquitinierung an den Akzeptor-Lysinresten K-684/K-897 und damit den Faktor für den anschließenden proteasomalen Abbau.
Umgekehrt verhindert die durch Mutagenese induzierte konstitutive Serinphosphorylierung der SP2-Domäne, dass NFATc2 durch HDM2 ubiquitiniert und durch ZOL abgebaut wird. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieser Bericht eine entscheidende Rolle der GSK3-HDM2-Signalschleife bei der Regulierung der NFATc2-Proteinstabilität zeigt.
| ISBN: | 9783639365443 |
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| Sprache: | Englisch |
| Einband: | Taschenbuch |
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