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Guyandotte liegt am Zusammenfluss des Ohio und des Guyandotte Rivers. Die ersten Wirtschaftszweige von Guyandotte waren Holzfällerei und Dampfschifffahrt.
Nach der Schlacht von Guyandotte im Bürgerkrieg, bei der ein Großteil der Stadt niedergebrannt wurde, stimmten die Einwohner von Guyandotte 1911 offiziell dafür, Teil der neueren und größeren Stadt Huntington zu werden. Heute ist Guyandotte ein historisches Viertel mit mehreren Häusern und Wahrzeichen aus der Vorkriegszeit, die noch immer stolz stehen.
Trotz der Überschwemmungen, die das Gebiet 1907, 1913 und 1937 verwüsteten, beherbergt die Gemeinde zwei bedeutende Industrieunternehmen: die Special Metals Corporation, die Nickellegierungen herstellt, und die Grief Brothers Corporation, die Schiffscontainer produziert. Neben Bildern der Guyandotte United Methodist Church und der beliebten Moore's Hardware aus dem Jahr 1947 erzählt Guyandotte von den Menschen und Orten, die dieses historische Viertel von Huntington geprägt haben.